A.4. TRATAMIENTO PALIATIVO

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A.4.1. PRIMERA LINEA

Sin duda, éste es uno de los apartados del carcinoma de pulmón no microcítico donde más novedades terapéuticas nos encontramos en los últimos años, debido al gran avance de los tratamientos dirigidos contra dianas específicas. Hasta ahora, era claro el beneficio en el estadio IV del CPNCP del tratamiento con quimioterapia tanto en supervivencia como en mejora de los síntomas y la calidad de vida.

La actitud actual ante todo paciente diagnosticado de CPNCP en estadio IV, es solicitar de inicio la determinación del status del gen EGFR en la muestra tumoral a partir de la cual se ha establecido el diagnóstico.

Si se detecta mutación en EGFR, el tratamiento de elección es un fármaco TKI, Gefitinib o Erlotinib, independientemente del PS del paciente, entre 0 y 4, como recogen las guías NCCN 2011, versión 3. Ha demostrado una tasa de respuestas de hasta el 67%, con mediana de supervivencia global de 24 m. Debe administrarse este tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable.

Si no existe mutación de EGFR, orientaremos el tratamiento con quimioterapia según la estirpe histológica tumoral:

  • En tumores no escamosos, la combinación de cisplatino con pemetrexed, o de doblete de platino con paclitaxel asociado a un fármaco antiangiogénico como Bevacizumab han demostrado los mejores resultados (mediana de supervivencia global 12.6 y 14 meses, respectivamente). La duración de la quimioterapia será de 4 ciclos si existe estabilización, y no más de 6 ciclos en caso de respuesta, aunque ha de valorarse tratamiento de mantenimiento o secuenciación en pacientes seleccionados.
  • En tumores epidermoides, la combinación de cisplatino con un fármaco de tercera generación sigue siendo la quimioterapia de elección en CPNCP estadio IV con buen estado funcional (performance status 0-1). La duración de la quimioterapia será de 4 ciclos si existe estabilización, y no más de 6 ciclos en caso de respuesta.
    • Existe equivalencia en los resultados de los dobletes de platino asociado a cualquier citostático de tercera generación, tal y como se evidenció en diversos estudios fase III aleatorizados, con una tasa de respuestas objetivas del 20-35%, y mediana de supervivencia de 7-11 meses. La elección de uno de los dobletes se individualizará en función de factores como comorbilidad, perfil de toxicidad o coste-efectividad.
    • La combinación de 2 fármacos de tercera generación sin cisplatino podría considerarse una opción alternativa.
    • Carboplatino es similar a cisplatino, aunque un metaanálisis reciente determina una mayor tasa de respuestas objetivas y aumento en mediana de supervivencia a favor de los dobletes cisplatino-nuevo fármaco frente a carboplatino-nuevo fármaco.
    • La combinación de 3 fármacos no ha demostrado superioridad frente a los dobletes (aunque se incrementa el porcentaje de respuestas, la supervivencia es similar), y ocasionan mayor toxicidad.
    1. Gridelli C, De Marinis F, Di Maio M et al. Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation: Review of the evidence. Lung Cancer. 2011 Mar;71(3):249-57.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21216486
    2. Jakman DM, MillernVA, Cioffredi LA, et al. Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untrated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinicals trials. Clin Cancer Res 2009; 15:5267-5273.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671843
    3. Sequist LV, Joshi VA, Janne PA, et al. Response to treatment and survival of patients with non-small cell lung cancer undergoing somatic EGFR mutation testing. Oncologist 2007; 12:90-98.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17285735
    4. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692680
    5. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol
      2009;27:1394-1400. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19224850
    6. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
      2008;26:3543-3551. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18506025
    7. Sandler A, Yi J, Dahlberg S, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010;5:1416-1423.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686429
    8. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl L Med 2002;346:92-98.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11784875
    9. Pujol JL, Breton JL, Gervais R, et al. Gemcitabine-docetaxel versus cisplatin-vinorelbine in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a phase III study addressing the case for cisplatin. Ann Oncol 2005;16:602-610.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15741225
    10. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin-versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99:847-857.
      http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551145

A.4.2. SEGUNDA LÍNEA

Tras quimioterapia basada en derivados del platino y en pacientes con buen PS los fármacos que teníamos con beneficio en supervivencia y calidad de vida eran docetaxel, pemetrexed(en histología no escamosa) y erlotinib.

En lo que respecta a Erlotinib, se han publicado en ASCO 2015 un análisis de tres estudios randomizados donde se compara Erlotinib con quimioterapia(DELTA , TAILOR, PROSE) donde se confirma la superioridad de la quimioterapia en el control de la enfermedad en la población wild-type.

Recientemente han aparecido nuevas opciones efectivas en segunda línea. Una de ellas es el Nivolumab (inmunoterapia) y otra es el agente Nintedanib, que es un inhibidor oral triple de la angioquinasa, que se administra en combinación con docetaxel. (Éste último aprobado en histología no escamosa y sin tener en cuenta la velocidad de progresión a la primera línea)

En portadores de mutación nos encontramos con los siguientes escenarios:

  • EGFR Mutado: Habitualmente han recibido un TKI en 1º línea. En Segunda línea si el paciente presenta buen PS estaría indicado el doblete con platino, salvo que exista en el Centro algún Ensayo Clínico con TKI.
  • ALK-positivo: Si en 1º línea ha recibido quimioterapia, el Tratamiento con Crizotinib sería el indicado en 2º línea. Si ha recibido Crizotinib en 1º línea, un inhibidor ALK de segunda generación sería la opción más adecuada: Ceritinib; y en su defecto doblete con Platino + Pemetrexed.
  • ROS1-positivo: Si en 1º línea ha recibido quimioterapia, el Tratamiento con Crizotinib sería el indicado en 2º línea.
    1. Valter Torri, Masahico Ando, Eliana Rulli et al. Individual patients data analysis(IPD) of three randomized studies compran Erlotinib (E) with chemotherapy (CT) in patients with advanced wild-type epidermis growth factor receptor(wtEGFR) non- small luna cancer (NSCLC). J Clin Onco 33,2015 (Suppl;abstr 8048)
    2. Julie Brahmer, Karen L. Reckamp, Paul Baas et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Spall-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:123-35.
    3. Martin Reck, Rolf Kaiser, Anders Mellemgaard et al. Docetaxel plus Nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lunacancer(LUME Lung1): a pase 3, double-blinda,randomised controlled trial. Lancet Onco 2014; 15143-55.
    4. Scott N.Gettinger, Leora Horn, Leena Gandhi et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab(Anti-Progrmmed Death 1 Antibody, BMS-936558,ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer. J Clin Onco 33:2004-2012.
    5. Luis Paz-Ares, Leora Horn, Hossein Borghaei et al. Phase III, Randomized Trial
      (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamos(non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC). ASCO 2015.
    6. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368:2385.
    7. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189.
    8. Lee HY1, Ahn HK, Jeong JY, et al. Favorable clinical outcomes of pemetrexed treatment in anaplastic lymphoma kinase positive non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):40-5.
    9. Shaw AT1, Ou SH, Bang YJ et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1963-71.

A.4.2.1. Tratamiento de mantenimiento

Hablamos de este tipo de tratamiento cuando usamos uno o varios de los agentes utilizados de inicio en la primera línea, con los que se continúa hasta progresión o toxicidad. En este sentido disponemos de dos fármacos, que son el Pemetrexed y el Bevacizumab, ambos en histología no escamosa.

Pemetrexed ha demostrado beneficio en SLP y en OS , tras 4 ciclos de quimioterapia de inducción con pemetrexed más cisplatino.

Bevacizumab ha demostrado también beneficio en SLP , tras un máximo de 6 ciclos de tratamiento citostático. En un análisis exploratorio, retrospectivo del estudio E4599 se evaluaron los resultados de eficacia y seguridad en pacientes que recibieron Avastin como tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de inducción con Avastin + quimioterapia. Este análisis se realizó en pacientes vivos y sin progresión 21 después de la finalización de 6 ciclos del tratamiento de inducción.

Se consiguió una mejora significativa en términos de SLP posterior a la inducción en los pacientes en el grupo de mantenimiento con Avastin. Además se observó una mejora significativa en la mediana de supervivencia global post-inducción en el grupo de tratamiento de mantenimiento con Avastin

  1. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542.
  2. Lopez-Chavez A, Young T, Fages S, et al. Bevacizumab maintenance in patients with advanced non- small-cell lung cancer, clinical patterns, and outcomes in the eastern cooperative oncology group 4599 study: results of an exploratory analysis. J Thorac Oncol. 7:1707-1712.
  3. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31:2895.
  4. Zinner RG, Obasaju CK, Spigel DR, et al. PRONOUNCE: randomized, open-label, phase III study of first-line pemetrexed + carboplatin followed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel + carboplatin + bevacizumab followed by maintenance bevacizumab in patients ith advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2015; 10:134.

A.4.2.2. Segunda línea precoz/ “switch”

Usamos este término cuando continuamos con otro agente distinto al utilizado en los 4 a 6 ciclos iniciales de inducción sin que exista progresión.

Esta segunda línea precoz o switch se basa en la hipótesis de que el uso temprano de drogas sin resistencia cruzada puede incrementar la probabilidad de eliminar más células cancerígenas y antes de que sean clones resistentes.

Tanto pemetrexed en población no escamosa como erlotinib, tras 4 ciclos de quimioterapia de inducción basada en dobletes de cisplatino, han demostrado beneficio en SG y SLP.

Se debe considerar el mantenimiento y el ?switch? en pacientes con PS 0-1 que no han progresado ni experimentado una excesiva toxicidad durante la primera línea y que desean continuar tratamiento. Con los datos de que disponemos, los pacientes respondedores parecen beneficiarse más del mantenimiento y aquellos con enfermedad estable del ?switch? o segunda línea precoz.

De todos modos, otra opción a tener en cuenta es realizar un seguimiento más estrecho de estos pacientes, y tratar a la progresión.

  1. Polo V, Besse B. Maintenance estrategies in stage IV non-small-cell lung cancer(NSCLC): in whitch patients, with which drugs?; Ann Onco 2014 Jul;25(7): 1283-93.

A.4.3. ANCIANOS Y/O PS 2

A.4.3.1 CONSIDERACIONES GENERALES

En este apartado recogemos la bibliografía más importante que apoya el tratamiento con quimioterapia en el grupo de pacientes ancianos (mayores de 70 años) y/o con mala situación funcional (PS 2).

La mayoría de la evidencia científica disponible para estos pacientes confirma la utilización en primera línea de monoquimioterapia con fármacos de tercera generación (taxanos, gemcitabina, vinorelbina). Se consideran alternativas razonables en pacientes seleccionados los dobletes con o sin platino.

El tratamiento con pemetrexed-cisplatino en pacientes ancianos con buen estado general ofrece beneficios similares a los pacientes jóvenes en tiempo a la progresión y supervivencia.

La adicción de bevacizumab a dobletes de platino en primera línea de tratamiento en pacientes ancianos, conlleva un incremento significativo en toxicidad de grado 3-5 (neutropenia, sangrado, proteinuria) con un modesto beneficio en tiempo a la progresión y supervivencia.

Los pacientes ancianos y/o con PS 2 portadores de mutaciones activadoras del EGFR obtienen beneficio en tiempo a la progresión, supervivencia y calidad de vida, con el tratamiento en primera línea con erlotinib o gefitinib, por lo que se recomienda su administración.

Los pacientes portadores de la traslocación ALK, obtienen beneficio al ser tratados con crizotinib, independientemente de la edad, PS o línea de tratamiento, por lo que su empleo debe ser considerado.

Los pacientes ancianos y/o con PS 2, como ocurre con pacientes jóvenes, pueden obtener beneficio en segunda línea con pemetrexed, docetaxel o erlotinib en monoterapia.

A.4.3.2. GUÍAS CLÍNICAS, REVISIONES SISTEMÁTICAS Y META-ANÁLISIS:

  1. Azzoli C, Baker S, Temin S et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27:6251-6266.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917871
  2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-small cell lung cancer. Versión 2.2012. Disponible en
    http://www.nccn.com
  3. Trigo J, Garrido P, Felip E et al. SEOM Clinical guidelines for the treatment of non-small-cell lung cancer: an updated edition. Clin Transl Oncol 2010;12:735-741.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20974565
  4. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients with ECOG performance status 2: results of a European experts panel. Ann Oncol 2004;15:419-426.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14998843
  5. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995;311:899-909
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7580546

A.4.3.3. ESTUDIOS FASE III

– MONOTERAPIA

  1. Gridelli C. The ELVIS trial: a phase III study of single-agent vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study. The Oncologist 2001;6:4-7
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181997
  2. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:The Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:362-372.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12618501
  3. Kosmidis P, Syrigos K, Kalofonos H et al. Vinorelbine versus paclitaxel for patients with advanced non-small cell lung cancer an a performance status of 2. Anticancer Res 2012;32:175-181.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22213304
  4. Kudoh S, Takeda K, Takeda M et al. Phase III study of docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: Results of the West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG 9904) J Clin Oncol 2006;24:3657-3663.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20625120
  5. Karampeazis A, Vamuakas L, Kentepozidis N et al. Docetaxel versus vinorelbine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: A Hellenic Oncology Research Group randomized phase III study. Clin Lung Cancer 2011;12:155-160.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21663857

– DOBLETES DE QUIMIOTERAPIA:

  1. Belani C, Fossella F. Elderly subgroup analysis of a randomized phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advanced non-small-cell lung carcinoma (TAX 326). J Clin Oncol 2005;104:2766-2774.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16288485
  2. Lilenbaum R, Villaflor V, Langer C et al. Single agent versus combination chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment selection based on two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2009;4:869-874.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19487960
  3. Hainsworth J, Spigel D, Farley C et al. Weekly docetaxel versus docetaxel-gemcitabine in the treatment of elderly or poor performance status patients with advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase III trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer 2007;110:2017-2034.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17823908

– ESQUEMAS CON PEMETREXED:

  1. Gridelli C, Brodowicz T, Langer C et al. Pemetrexed therapy in elderly patients with good performance status: Analysis of two phase III trials of patients with nonsquamous non-small cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2012 (en prensa).
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22266043

– ESQUEMAS CON BEVACIZUMAB:

  1. Ramalingan S, Dahlberg S, Langer C et al. Outcomes for elderly advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Clin Oncol 2008;1:60-66.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165641

– PACIENTES CON MUTACIÓN EGFR:

  1. Mok T, Wu Y, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Eng J Med 2009;361:947-957.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19692680
  2. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standar chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicenter, open-label randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-246.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22285168

– PACIENTES CON TRASLOCACIÓN ALK:

  1. Kwak E, Banq Y, Camidge D et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small cell lung cancer. N Eng J Med 2010;363:1693-1703.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20979469

– SEGUNDA LÍNEA:

  1. Weiss G, Langer C, Rosell R et al. Elderly patients benefit from second-line cytotoxic chemotherapy: a subset analysis of a randomized phase III trial of pemetrexed compared with docetaxel in patients with previously treated advanced NSCLC. J Clin Oncol 2006;24:4405-4411.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16983108
  2. Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L et al. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: An analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 2008;26:2350-2357.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18467727